Sử dụng corticoid trong lâm sàng

1. Đại cương.

Sử dụng corticoid là vấn đề quan trọng và còn nhiều tranh cãi trong lâm sàng thấp khớp học. Tác dụng chống viêm nhanh và mạnh là những căn cứ cho việc chỉ định thuốc trong điều trị các bệnh khớp. Phát minh cortico-steroid đươch giải thưởng Nobel năm 1950.

Nhưng thực tế cho thấy, khi dùng thuốc kéo dài, liều cao vượt quá liều sinh lí đã gây nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng dẫn đến những quan điểm khác nhau về vai trò của cortico- steroid trong sinh lí bệnh và điều trị các bệnh khớp. Tuy vậy việc sử dụng cortico-steroid vẫn là biện pháp quan trọng trong điều trị một số bệnh khớp, vì tác dụng mạnh của thuốc trong nhiều trường hợp mà chưa có thuốc chống viêm nào vượt được.

2. Tác dụng sinh lí của cortico-steroid

2.1. Hormon cortico-sterroid là yếu tố cần thiết cho sự phát triển bình thường của cơ thể, giúp cơ thể duy trì hằng định của nội môi trong trạng thái bình thường cũng như trạng thái stress. Các hormon này là sản phẩm của trục đồi thị-tuyến yên-tuyến thượng thận [Hypothalamic Pituitary- Adrenal (HPA)] đáp ứng với các stress.

- Ngoài tác dụng chống viêm nhanh và mạnh, các cortico-steroid còn có vai trò điều hoà quá trình chuyển hoá các chất, và điều hoà chức năng của hệ thần kinh trung ương.

- Điều kiện sinh lí bình thường nồng độ cortico-steroid trong huyết tương thay đổi theo nhịp ngày đêm. Nồng độ đạt đỉnh cao từ 8-10 giờ sáng và giảm dần, thấp nhất vào khoảng 21-23 giờ. Sau đó tăng trở lại từ khoảng 4 giờ sáng hôm sau.

Trong trạng thái stress có biểu hiện tuyến thượng thận đáp ứng bằng tăng tổng hợp và giải phóng các cortico-steroid vào máu: các kích thích gây viêm thường kèm với việc giải phóng các cytokin như interleukin 1, 6 (IL1 và IL6), yếu tố hoại tử u (tumor necrosis factorTNFα). Các cytokin kích thích trục đồi thị-tuyến yên-tuyến thượng thận tăng tổng hợp cortico-steroid kết quả là gây ức chế ngược quá trình giải phóng cytokin do đó giảm quá
trình viêm.

Khi tổng hợp không đủ cortico-steroid sẽ dẫn đến không kiểm soát được phản ứng viêm gây tổn thương tổ chức lan rộng-tiếp tục gây giải phóng nhiều chất trung gian hoá học có tác dụng gây viêm. Mất khả năng thông tin ngược (Feed back) giữa hệ thần kinh trung ương và các cơ chế gây viêm ở ngoại vi có thể là yếu tố quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của một số bệnh khớp.

2.2. Một số tác dụng sinh lí:

Cortico-steroid có nhiều tác dụng sinh lý. Một số tác dụng sinh lý chủ yếu gồm:
- Làm tăng khả năng thức tỉnh và sảng khoái.
- Làm tăng glucose máu và tăng glycogen ở gan.
- Làm tăng khả năng kháng insulin.
- ức chế chức năng tuyến giáp.
- ức chế chức năng tái tổng hợp và bài tiết hormon.
- Làm tăng quá trình dị hoá ở cơ.
- Làm tăng hoạt tính các men giải độc.
- Làm chậm liền vết thương.
- Kiềm chế phản ứng viêm cấp tính.
- Kiềm chế phản ứng quá mẫn cảm muộn qua trung gian tế bào (phản ứng typ 4) và kiềm chế phản ứng miễn dịch dịch thể (týp 2).

2.3. Tác dụng trên tế bào.

- Thay đổi hoạt tính của tế bào thần kinh ở nhiều vùng của não do thay đổi các Neuropeptit, do tổng hợp và giải phóng nhiều chất dẫn truyền thần kinh (đặc biệt là các cathecholamine , axit α aminobutyric và prostaglandine).

- ức chế sự tổng hợp và ức chế giải phóng các hormon kích thích bài tiết tuyến thượng thận và tuyến sinh dục (corticotropin, gonadotropin) từ vùng dưới đồi thị.

- ức chế sự tổng hợp và ức chế bài tiết các hormon kích thích tuyến thượng thận, kích thích tuyến giáp và hormon tăng trưởng của vùng tuyến yên.

- ức chế sự tổng hợp và ức chế bài tiết các hormon cortisol và androgen của tuyến thượng thận.

- ức chế sự tổng hợp estrogen của buồng trứng, ức chế tổng hợp testosteron của tinh hoàn, giảm hoạt tính của các hormon này tại cơ quan đích.

- ức chế sự phát triển của các tạo cốt bào.

- Làm tăng loạn dưỡng cơ của khối cơ vân.

- Làm thay đổi hoạt tính của tế bào mỡ do biến đổi phân bố mỡ trong tổ chức mỡ.

- Làm giảm quá trình tăng sinh các tế bào sợi xơ, giảm tổng hợp ADN, và giảm tổng hợp các sợi collagen.

- ức chế tế bào sợi non sản xuất phospholipase A2, cyclooxygenase, prostaglandin và metalloproteinase.

- ức chế chức năng tế bào nội mạc mạch máu.

- ức chế quá trình hoá ứng động của các tế bào bạch cầu.

- ức chế sự trình diện kháng nguyên của các đại thực bào (macrophage) đối với tế bào lympho.

- ức chế miễn dịch, ức chế hoạt hoá các tế bào viêm và các tế bào khác (đại thực bào, tế bào lympho T, lympho B, mastocyte).

- ức chế các chất trung gian hoá học kích thích phản ứng viêm [yếu tố hoại tử khối u α (TNF α, interleukin I, α interferon, prostaglandin, leucotrien)...] có tác dụng chống viêm.

3. Dược lý học cortico-steroid.

3.1. Cortico-steroid: là phân tử 17 hydroxy-21carbon steroid, thường dạng sản phẩm đầu tiên của các cortico-steroid là cortisol (hydrocortison). Hiện nay có nhiều sản phẩm tổng hợp được sử dụng trong điều trị. Các thuốc hay được dùng nhất là prednisolone, prednisone và methyl prednisolon. Mặc dù dexamethazone là thuốc có tác dụng mạnh nhưng ít dùng để điều trị chống viêm vì thời gian bán hủy kéo dài.

- Tác dụng sinh học của thuốc phụ nhiều yếu tố như: liều lượng, thời gian dùng thuốc,
đường dùng (uống, tiêm, dùng ngoài...) người bệnh, bệnh chính, giai đoạn bệnh, những thay đổi của các tổ chức của cơ thể.

- Điều trị bằng cortico-steroid không thể xác định liều chuẩn một cách chặt chẽ được. Liều điều trị thường tùy thuộc bệnh nhân, giai đoạn bệnh, chủ yếu phải đạt được tác dụng điều trị tối
đa, hạn chế đến mức thấp nhất các tác dụng phụ.

- Có nhiều biện pháp được áp dụng để đạt được các mục tiêu kể trên. Khi tăng liều, kéo dài thời gian dùng thuốc sẽ làm tăng hiệu quả điều trị chống viêm, đồng thời cũng tăng nguy cơ tác dụng phụ.

3.2. Các phương pháp dùng cortico-steroid trong lâm sàng: tùy thuộc chỉ định. Có thể dùng theo các cách sau:

* Liều cao, dùng nhiều lần/ngày thường dùng khi có các biểu hiện viêm mức độ nặng như: viêm mạch hệ thống, viêm khớp mức độ nặng, đợt bột phát luput ban đỏ hệ thống...

* Liều cao dùng một lần vào buổi sáng: cách này hay áp dụng cho bệnh nhân nặng, phải dùng thuốc kéo dài, dựa vào nhịp sinh lý ngày đêm của nồng độ cortico-steroid trong huyết tương. Cách này giúp đạt hiệu quả điều trị và tránh ức chế trục đồi thị-tuyến yên- tuyến thượng thận.

* Dùng liều nhỏ đợt ngắn < 10 mg/ngày, prednisolon ở mức sinh lí thường dùng trong điều trị kiểm soát triệu chứng viêm khớp ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.

* Liều trung bình-cách ngày: liều dùng có thể dùng một lần vào buổi sáng, cách dùng này thường áp dụng khi giảm liều corticoid hoặc chuẩn bị ngừng thuốc, khi bệnh mạn tính cần được kiểm soát các triệu chứng và ở trẻ em. Tổng liều thuốc đưa vào cơ thể giảm nhưng vẫn có khả năng đạt được hiệu quả điều trị, ít tác dụng phụ.

* Liều cao đợt ngắn (pulse-therapy): Thường dùng methylprednisolon 500-1000mg truyền tĩnh mạch mỗi ngày, đợt điều trị 3 ngày liên tiếp, hay 3 ngày ngắt quãng cách ngày dùng một lần. Phương pháp này áp dụng cho các trường hợp có hội chứng thận hư do luput ban đỏ hệ thống, viêm mạch hệ thống do viêm khớp dạng thấp, các thể lâm sàng nặng khác. Phương pháp này có tác dụng lên chức năng của các tế bào lympho T, B và các tế bào khác, tác dụng điều trị có thể duy trì nhiều tuần hoặc nhiều tháng.

- Tiêm tại chỗ, thuốc đạn hoặc bôi cũng có thể áp dụng cho những trường hợp cụ thể, nếu điều kiện cho phép vì những tổn thương ở các vị trí đặc biệt.

Thực tế lâm sàng cần chú ý: cortico-steroid hấp thu nhanh qua ống tiêu hoá, hấp thu kém tại ổ khớp, củng mạc, da.

- Thuốc được chuyển hoá ở gan và đào thải qua đường nước tiểu dưới dạng biến đổi. Thời gian bán hủy thuốc tùy thuộc từng loại nhưng thuốc đào thải khá nhanh; tuy vậy tác dụng chuyển hoá của thuốc được duy trì lâu hơn trong nhiều giờ. Do vậy dạng viên uống thường được dùng trong điều trị nhiều bệnh mạn tính, kéo dài. Dạng thuốc khác như thuốc tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch thuốc được chuyển hoá và thải trừ nhanh hơn, nên ít khi dùng để điều trị kéo dài mà thường dùng trong điều trị cấp cứu, hoặc đợt ngắn.
Khi dùng đường tiêm để đạt tác dụng tương đương với đường uống cần phải tăng liều lên gấp 2- 4 lần so với đường uống.

Bảng các thuốc dùng điều trị theo đường uống
(hiệu lực chống viêm, thời gian bán hủy, liều tương đương)

4. Các tác dụng phụ.

Tác dụng dược lí của các tác dụng phụ của cortico-steroid khó phân biệt với tác dụng sinh lí. Vì nó cùng bản chất tác dụng sinh học giống nhau.

Tác dụng phụ của thuốc phụ thuộc liều lượng, thời gian tồn tại của thuốc, loại thuốc và nhiều yếu tố khác.

Cortico-steroid không những có tác dụng chống viêm mà còn có tác dụng hormon duy trì các chức năng sinh lí của cơ thể. Do vậy quá thừa, hoặc thiếu cortico-steroid trong huyết tương đều có thể gây ra các biểu hiện tác dụng phụ.

Các tác dụng phụ của cortico-steroid khi sử dụng kéo dài có thể tóm tắt như sau.

4.1. Tác dụng phụ thường gặp.

- Tăng huyết áp, giữ nước, phù.

- Cân bằng canxi âm tính dẫn đến cường cận giáp trạng thứ phát.

- Cân bằng nitơ âm tính (tăng dị hoá- tăng urê máu)

- Rối loạn phân bố mỡ: lớp mỡ dưới da bụng dày, lớp mỡ dưới da ở chi teo mỏng, tích mỡ ở trên bả vai, sau gáy, mặt tròn, tăng cân.

- Chậm liền vết thương, mặt đỏ, da mỏng, vết rạn da mầu đỏ tím, có đốm hoặc mảng xuất huyết dưới da, trứng cá.

- Chậm phát triển ở trẻ em.

- Suy tuyến thượng thận thứ phát do ức chế trục đồi thị-tuyến yên-tuyến thượng thận.

- Tăng đường máu, đái tháo đường.

- Tăng lipoprotein máu, vữa xơ động mạch.

- Giữ muối Na+, giảm K+ máu.

- Tăng nguy cơ nhiễm khuẩn, tăng bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu mono, lympho, ức chế phản ứng quá mẫn cảm muộn.

- Bệnh cơ (teo cơ, loạn dưỡng cơ).

- Loãng xương, gãy lún cột sống.

- Hoại tử xương (hoại tử vô khuẩn chỏm xương đùi và các xương khác).

- Thay đổi thói quen, hưng cảm, trầm cảm, mất ngủ, tăng cảm giác ngon miệng.

- Đục nhân mắt, glaucoma.

4.2. Tác dụng phụ ít gặp:

- Kiềm chuyển hoá.
- Hôn mê đái tháo đường thể tăng axit xetonic; hôn mê tăng áp lực thẩm thấu.
- Loét ống tiêu hoá, thủng dạ dày, chảy máu tiêu hoá.
- Thủng ruột “im lặng”.
- Tăng áp lực nội sọ, giả u não.
- Gẫy xương tự nhiên.
- Loạn thần.

4.3. Tác dụng phụ rất hiếm gặp:

- Chết đột ngột khi dùng liều tối đa (pulse therapy).
- Tổn thương van tim ở bệnh nhân luput ban đỏ hệ thống.
- Suy tim ứ máu ở bệnh nhân có bệnh van tim từ trước.
- Viêm lớp mỡ dưới da (sau khi giảm liều).
- Chứng rậm lông, nam hoá ở nữ, mất kinh nguyệt thứ phát, liệt dương ở nam giới.
- Gan to do nhiễm mỡ.
- Viêm tụy.
- Co giật.
- Tích mỡ ngoài màng cứng.
- Lồi mắt.
- Dị ứng với cortico-steroid tổng hợp gây mề đay, phù mạch.

4.4. Những tác dụng phụ cần lưu ý.

Các tác dụng phụ của cortico-steroid rất đa dạng nhưng đáng chú ý là loãng xương, nhiễm khuẩn, suy tuyến thượng thận, hội chứng cai thuốc.

4.4.1. Lo∙ng xương.

Tất cả các loại cortico-steroid đều gây ức chế quá trình tạo xương dẫn đến mất cân bằng giữa quá trình hủy xương và tạo xương- gây mất chất xương. Thường gặp loãng xương cột sống gây lún, xẹp, gãy đốt sống. Có thể gây chèn ép dây thần kinh và tủy sống.

- Loãng xương thường xảy ra khi dùng liều cao, kéo dài.

- ở bệnh nhân lớn tuổi, phụ nữ sau mạn kinh, các bệnh có liên quan đến mất chất xương như viêm khớp dạng thấp là những yếu tố nguy cơ cao gây loãng xương khi dùng cortico-steroid.

- Cortico-steroid gây loãng xương còn do ức chế các hormon sinh dục như estrogen, testosteron gây ảnh hưởng đến chuyển hoá xương.

- Cortico-steroid làm giảm hấp thu canxi từ ruột gây cường cận giáp trạng thứ phát làm tăng hoạt động của hủy cốt bào, ức chế tạo cốt bào. Dự phòng loãng xương do cortico- steroid có thể cho canxi phối hợp với vitamin D. Dùng estrogen cho phụ nữ sau mạn kinh, androgen cho nam giới, và biphosphonat cũng có thể dùng để đề phòng và điều trị loãng xương do cortico-steroid.

4.4.2. Nhiễm khuẩn.

Khi thiếu hụt cortico-steroid sẽ làm cho người bệnh dễ bị tổn thương tổ chức nặng, thậm trí nguy hiểm đến tính mạng khi bị nhiễm khuẩn vì rối loạn đáp ứng viêm. Ngược lại, khi qúa nhiều cortico-steroid (dùng liều cao kéo dài, cường chức năng thượng thận) dẫn đến ức chế phản ứng viêm, ức chế miễn dịch làm tăng tỉ lệ và tăng mức độ nặng do nhiễm khuẩn. Nhiễm khuẩn trong quá trình điều trị phụ thuộc liều lượng, thời gian dùng thuốc.

. Prednisolon liều 2-10 mg/ngày rất ít khi gây biến chứng nhiễm khuẩn.

. Nếu liều prednisolon từ 20-60 mg làm giảm cơ chế thích ứng bảo vệ tăng nguy cơ nhiễm khuẩn sau 2 tuần điều trị. Tổng liều > 700 mg làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn. Những vi khuẩn như vi khuẩn lao, các mycobacteria, pneumocystis carinii, nấm là những nguy cơ cao gây nhiễm khuẩn khi dùng cortico-steroid. Ngoài ra, bệnh nhân có thể bị nhiễm khuẩn gây mủ cấp tính như: áp xe, nhiễm khuẩn huyết. Nhiễm virut không phải là vấn đề lớn khi dùng cortico-steroid trừ nhiễm virut Herpes.

4.4.3. Suy tuyến thượng thận:

- Khi dùng cortico-steroid liều cao kéo dài gây ức chế trục đồi thị- tuyến yên- tuyến thượng thận và có thể gây suy tuyến thượng thận thứ phát.

- Suy tuyến thượng thận có thể xảy ra khi dùng prednisolon liều 20-30 mg/ngày ít nhất phải kéo dài > 5 ngày.

- Chức năng trục đồi thị-tuyến yên-tuyến thượng thận có thể phục hồi nhanh sau khi dùng thuốc. Nhưng ở bệnh nhân dùng thuốc kéo dài có khi phải sau 12 tháng mới hồi phục chức năng của hệ trục tuyến trên.
Những bệnh nhân dùng liều > 20mg prednisolon/ngày kéo dài trên một tháng đều có khả năng bị suy tuyến thượng thận với các mức độ khác nhau.

Thời điểm xuất hiện suy chức năng tuyến thượng thận hay xảy ra khi bắt đầu giảm liều thuốc. Nguy cơ cao gây suy thượng thận cấp ở bệnh nhân đang dùng cortico-steroid là khi có các stress như gây mê, phẫu thuật, chấn thương, nhiễm khuẩn cấp tính. Trong tình huống này đôi khi phải tăng liều cortico-steroid hoặc dùng hormon kích thích tuyến thượng thận (ACTH).

4.4.4. Hội chứng cai thuốc.

- Thiếu hụt cortico-steroid điển hình ở trong cơn khủng hoảng kiểu Addison, biểu hiện: sốt cao, buồn nôn, nôn, tụt huyết áp, giảm glucoza máu, tăng K+, giảm Na+. Ngoài ra còn có thể gặp các triệu chứng khác như đau lan toả các cơ, khớp, đau đầu, chán ăn. Tình trạng hội chứng cai thuốc xuất hiện khi giảm liều nhanh. Tình trạng bệnh diễn biến xấu đi. Định lượng nồng độ cortisol trong máu thường không tương ứng với mức độ biểu hiện lâm sàng.

Khi có hội chứng cai thuốc cần phải tăng liều thuốc, sau đó giảm liều từ từ và thận trọng.

Nếu dùng > 40mg prednisolon/ngày, khi giảm liều có thể với mức độ 10 mg trong vòng một tuần.

Nếu dùng liều 20-40mg prednisolon/ngày có thể giảm với mức 5 mg trong vòng một tuần. Nếu < 20mg/ngày và đặc biệt <5 mg/ngày hội chứng cai thuốc thường xuất hiện, vì những biến đổi liều xảy ra trong phạm vi biến đổi sinh lí của cortico-steroid. Ví dụ giảm liều prednisolon từ 5mg xuống 2,5mg/ngày, có thể gây giảm 50% cortico-steroid và xuất hiện các triệu chứng nặng của hội chứng cai thuốc.

Biện pháp dùng liều cách ngày có thể là biện pháp đầu tiên để giảm liều hàng ngày. Hay dùng cho bệnh nhân luput ban đỏ hệ thống. Nhưng ít kết quả với bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và các triệu chứng có thể xấu đi ngay trong ngày ngắt quãng.

Biện pháp sử dụng cortico-steroid cần được cân nhắc cẩn thận chỉ định và chống chỉ định, dự phòng các tác dụng phụ liên quan đến cả tình trạng thiếu hụt nồng độ cortico- steroid và tình trạng dùng liều cao kéo dài các cortico-steroid.

TS. Đoàn Văn Đệ (Bệnh học nội khoa HVQY)