NẤM SÂU

Nguồn VIỆN DA LIỄU TRUNG ƯƠNG

1. Đại cương

Chromoblastomycosis (CBM) là một bệnh nấm sâu của da và tổ chức dưới da, thường xảy ra sau một sang chấn da, liên quan đến nghề nghiệp. Tác nhân gây bệnh khá đa dạng, trong đó có 3 loại nấm chính là Fonsecaea pedrosoi, Phialophora verrucosa, Cladophialophora carrionii. Tế bào xơ (sclerotic cells) là tổn thương đặc trưng của mô nhiễm nấm. Chẩn đoán xác định bệnh CBM phải dựa trên xét nghiệm soi tươi tìm nấm, nuôi cấy nấm và mô bệnh học. Mặc dù có rất nhiều phương pháp điều trị nhưng đến nay, bệnh CBM vẫn còn là một thách thức đối với các chuyên gia da liễu.

2. Biểu hiện lâm sàng

CBM gặp chủ yếu ở nước nhiệt đới và cận nhiều đới, vùng nông thôn nhiều hơn thành thị, nam nhiều hơn nữ (khoảng 70% là nam), có liên quan nhiều đến nghề nghiệp (như nông dân…)
Vị trí tổn thương hay gặp nhất là chi dưới, đặc biệt là bàn chân, là vị trí thường xuyên tiếp xúc với tác nhân gây bệnh có trong đất, cây mục… Các vị trí khác cũng hay gặp như lòng bàn tay, cánh tay, mông. Ít gặp hơn ở các vị trí tai, cổ, mặt, ngực…
Tổn thương khởi phát thường là sẩn đỏ hoặc mảng sùi nhỏ giống hạt cơm, lan rộng dần ra xung quanh, tiến triển chậm. Điển hình, CBM gồm 5 thể lâm sàng khác nhau:
+ Thể nốt (nodule): có thể coi là giai đoạn sớm của nhiễm CBM. Tổn thương là các nốt màu hồng hoặc tím nhạt, hơi nổi cao trên mặt da và còn khá mềm. Bề mặt có thể nhẵn, hoặc có ít vảy hoặc nhú. Có thể phát triển thành tổn thương dạng khối u lớn hơn
+ Thể u (tumor): tổn thương là các khối u lớn, có thể chia thùy, sừng hóa, có vảy. Ở các vị trí như bàn chân và phần dưới của cẳng chân, khối u có xu hướng lan rộng hơn, phát triển giống dạng súp lơ
+ Thể sùi (verrucous): tổn thương giống hạt cơm thông thường, bề mặt dày sừng và thường phát triển dọc theo bờ của bàn chân
+ Thể mảng (plaque): là thể phổ biến nhất. Tổn thương là mảng màu đỏ tím, có vảy.
+ Thể sẹo (cicatricia): tổn thương dạng vòng với trung tâm có xu hướng lành sẹo.

Tổn thương Chromoblastomycois thể mảng ở 1/3 dưới cẳng chân trên bệnh nhân nam 67 tuổi,
thời gian bị bệnh 2-3 tháng
(Nguồn ảnh: BSNT Nguyễn Thị Kim Cúc)

Tổn thương Chromoblastomycosis thể sùi ở 1/3 dưới cẳng chân ở bệnh nhân nam 56 tuổi, nghề nghiệp nông dân,
thời gian bị bệnh 4-5 năm
(Nguồn ảnh: BSNT Nguyễn Thị Kim Cúc)
Ngoài ra, CBM còn được phân chia dựa theo mức độ nặng:
+ Nhẹ: tổn thương đơn độc, kích thước dưới 5cm
+ Trung bình: đơn độc hoặc nhiều tổn thương khối u, sùi hoặc mảng, đường kính dưới 15cm phân bố ở 1 hoặc 2 vị trí giải phẫu gần nhau trên cơ thể
+ Nặng: bất kì một tổn thương đơn độc nào hoặc nhiều tổn thương lan tỏa ở các vị trí khác nhau trên cơ thể (có thể gần hoặc xa nhau). Đây là loại đáp ứng rất kém với điều trị, thậm chí là kháng trị.
Castro và Andrade đưa ra một cách phân loại khác dựa trên thang điểm:
+ Nhẹ: 0-3 điểm
+ Trung bình: 4-6 điểm
+ Nặng: ≥7 điểm

3. Xét nghiệm

+ Soi tươi tìm nấm: dễ dàng quan sát thấy các tiểu thể Medlar
+ Nuôi cấy nấm: sử dụng môi trường thạch Sabouraud có thêm cycloheximide. Khuẩn lạc nấm mọc chậm, thường có màu đen. Dựa vào đặc điểm khuẩn lạc và hình ảnh trên kính hiểu vi quang học để xác định chủng nấm gây bệnh.
+ Mô bệnh học: phản ứng u hạt dạng lao gồm các tế bào lympho, mô bào, tế bào dạng biểu mô và tế bào khổng lồ đa nhân Langhans. Tiểu thể xơ thường thấy ở lớp sừng, đôi khi ở trong tế bào khổng lồ và góp phần hình thành phản ứng u hạt. Nhuộm PAS là không cần thiết khi trên tiêu bản nhuộm haematoxylin-eosin đã quan sát thấy hình ảnh đặc trưng.
+ Các kĩ thuật chẩn đoán khác: ít có giá trị. Để chẩn đoán phân tử, có thể dùng PCR đối với ribosomal DNA của Fonsecaea spp và chuỗi oligonucleotide của C. Carrionii.

4. Biến chứng

+ Phổ biến nhất là nhiễm khuẩn thứ phát và loét. Bonifaz và cộng sự đã ghi nhận tỉ lệ nhiễm khuẩn thứ phát của CBM lên tới 60%.
+ Trường hợp nặng: có thể phù bạch mạch dẫn đến hiện tượng chân voi
+ Ung thư hóa, chủ yếu là ung thư tế bào gai là một biến chứng nặng nề, có thể xảy ra ở các tổn thương CBM mạn tính
+ Nhiễm nấm lan tỏa cực kì hiếm gặp nhưng đã được ghi nhận ở một vài trường hợp. F. pedrosoi có thể gây áp xe não ở các bệnh nhân suy giảm miễn dịch và không suy giảm miễn dịch. Ngoài ra còn có F. monophora.

5. Điều trị

Điều trị CBM vẫn còn là một thách thức bởi tỉ lệ khỏi bệnh thấp và tỉ lệ tái phát lại cao, đặc biệt với các tổn thương mạn tính và lan tỏa. Lựa chọn điều trị và sự thành công của quá trình điều trị phụ thuộc vào tác nhân gây bệnh, kích thước, vị trí và sự lan rộng của tổn thương. Sự xuất hiện của các biến chứng cũng gây trở ngại cho quá trình điều trị bệnh. Tình trạng xơ hóa và phù nề sẽ làm giảm sự xâm nhập của thuốc vào mô. Mục tiêu điều trị cũng khác nhau tùy mức độ tổn thương:
+ Khỏi bệnh đối với giai đoạn sớm, tổn thương nhỏ
+ Kiểm soát bệnh, phòng các biến chứng đối với tổn thương lan tỏa, kéo dài
Khỏi bệnh trên lâm sàng được định nghĩa là hết sạch tổn thương bệnh, chỉ còn lại di chứng sẹo xơ tại chỗ. Khỏi bệnh trên xét nghiệm khi tất cả các xét nghiệm nấm đều âm tính.
Có 3 phương pháp cơ bản trong điều trị CBM: thuốc chống nấm, liệu pháp nhiệt và kết hợp các phương pháp với nhau.

5.1. Thuốc chống nấm:

+ Itraconazole với liều dùng 200-400mg/ ngày phụ thuộc vào mức độ nặng của tổn thương. Mức độ nhẹ và trung bình có thể khỏi bệnh sau 6-12 tháng điều trị. Mức độ nặng có thể cải thiện sau vài tháng điều trị nhưng hiếm khi đạt được tình trạng khỏi bệnh. Sau điều trị, tình trạng tái phát lại khá phổ biến có lẽ vì Itraconazole là thuốc kháng nấm chứ không phải là tác nhân diệt nấm. Thuốc cũng được ghi nhận điều trị thành công với liều pulse 400mg/ ngày trong 1 tuần/ tháng trong vài tháng. Với cách dùng này, ưu điểm làm giảm tổng lượng thuốc phải dùng, do đó giảm chi phí điều trị. Tuy nhiên, nhược điểm lại làm tăng nguy cơ kháng thuốc. Trong y văn cũng ghi nhận một vài nghiên cứu về việc kết hợp Itraconazole với phương pháp áp lạnh hoặc amphotericin B hoặc 5-fluorocytosine.
Nghiên cứu của Ranawaka và cộng sự năm 2009 trên 3 bệnh nhân bị CBM tuổi 48-53, thời gian bị bệnh 1-8 năm, điều trị bằng liều pulse itraconazole 400mg/ ngày/ tuần/ tháng kết hợp áp nito lỏng từ 10- hơn 20 lần, khoảng cách 2 tuần/ lần. Kết quả cho thấy:
· Bệnh nhân thứ 1: tổn thương 1,5 x 2 x 1 cm ở chi dưới, khỏi lâm sàng sau 3 tháng; khỏi về xét nghiệm sau 4 tháng. Tuy nhiên sau đó còn tình trạng bong vảy nhẹ tại tổn thương, bệnh nhân tiếp tục được điều trị đến khi tổn thương phẳng hoàn toàn. Tổng thời gian điều trị là 12 tháng với 9 lần liều pulse itraconazole
· Bệnh nhân thứ 2: tổn thương 4,5 x 3,3 x 0,5 cm ở bàn chân, đáp ứng lâm sàng sau 3 tháng điều trị, xét nghiệm nấm âm tính sau 4 tháng. Tổng thời gian điều trị là 11 tháng với 10 lần liều pulse itraconazole.
· Bệnh nhân thứ 3: tổn thương 6 x 4 x 1,5 cm, đáp ứng lâm sàng rất kém sau 2 tháng điều trị, tổn thương tiếp tục phát triển. Itraconazole được tăng lên với liều 400mg/ ngày/ tuần x 2 lần/ tháng. Sau 5 tháng với 8 liều pulse itraconazole, tổn thương có sự cải thiện. Tuy nhiên, sau 12 tháng với 20 liều pulse, bờ tổn thương lại có xu hướng lan rộng mặc dù xét nghiệm nuôi cấy nấm đã âm tính sau 16 liều pulse.
+ Terbinafine: vừa có vài trò chống nấm và chống xơ hóa trong CBM. Liều khuyến cáo là 500-1000mg/ ngày. Hiệu quả của liều thấp 250 mg/ ngày cũng được ghi nhận ở một vài nghiên cứu. Tác dụng phụ khi dùng kéo dài không đáng kể.
+ Posaconazole: liều khuyến cáo là 800mg/ ngày. Là lựa chọn rất tốt bởi hiệu quả cao và dung nạp tốt. Tuy nhiên giá thành cao.
+ 5-flourocytosine (5-FC): dạng uống với liều 100-150mg/ ngày chia 4 lần, uống trong 6-12 tháng. Tuy nhiên, hiệu quả của thuốc không nhất quán giữa các nghiên cứu.

5.2. Phương pháp vật lý:

+ Phẫu thuật: không được khuyến cáo vì có thể làm tổn thương lan rộng hơn
+ Áp lạnh: được sử dụng từ năm 1973 với nitrogen lỏng. Thời gian điều trị khoảng 30s đến 4 phút, phụ thuộc từng tác giả với liệu trình có thể từ 1 đến 40 lần. Vi nấm thường bị loại khỏi tổn thương khoảng 1-2 tuần sau áp lạnh
+ Liệu pháp nhiệt: được các tác giả Nhật Bản sử dụng từ những năm cuối 1970 và đầu 1980 với các túi pocket warmer đặt trên tổn thương 24h/ ngày trong vòng vài tháng. Cơ chế của phương pháp này dựa trên đặc tính sinh học của nấm kém chịu đựng với nhiệt độ cao. Phương pháp này thường kết hợp với các phương pháp khác như thuốc chống nấm.
+ Laser bào mòn: là phương pháp khá hiệu quả và mới mẻ trong điều trị CBM, đã được chứng minh có hiệu quả đối với vài trường hợp tổn thương CBM ở mông tại Đức. Kết hợp với liệu pháp nhiệt cho hiệu quả rất tốt với trường hợp CBM tái phát.
Test đánh giá sự nhạy của thuốc
Hiện tại vẫn chưa có một phương pháp nào để đánh giá sự nhạy của tác nhân gây CBM đối với thuốc in vitro. Sự kháng thuốc in vitro không phải là một yếu tố tiên lượng đáp ứng điều trị trên lâm sàng. Đã có một vài nghiên cứu cho thấy F. pedrosoi spp được phân lập từ các tổn thương CBM điều trị bằng Itraconazole kéo dài kháng lại Itraconazole